Obrigado ba vizita nature.com. Versaun browser ne'ebé ita-boot uza iha apoiu CSS ne'ebé limitadu. Ba esperiénsia ne'ebé di'ak liu, ami rekomenda atu ita-boot uza versaun browser ne'ebé ikus liu (ka hamate modo kompatibilidade iha Internet Explorer). Adisionalmente, atu asegura apoiu kontinua, sítiu ida-ne'e sei la inklui estilu sira ka JavaScript.
Synton 3-(anthracen-9-il)-2-cyanoacryloyl chloride 4 sintetiza no uza hodi sintetiza kompostu heterosíkliku oioin ne'ebé ativu tebes liuhosi nia reasaun ho nukleófilu nitrojéniu oioin. Estrutura husi kada kompostu heterosíkliku ne'ebé sintetizadu hetan karakterizasaun klean uza análize espektroskópiku no elementál. Kompostu heterosíkliku foun sanulu hosi sanulu-resin-tolu hatudu efikásia ne'ebé enkorajadora hasoru baktéria rezistente ba ai-moruk oioin (MRSA). Entre sira, kompostu 6, 7, 10, 13b, no 14 hatudu atividade antibakteriál aas liu ho zona inibisaun besik 4 cm. Maibé, estudu sira kona-ba atrakamentu molekulár hatudu katak kompostu sira iha afinidade ligasaun ne'ebé diferente ba proteína ligasaun penisilina 2a (PBP2a), alvu xave ida ba rezisténsia MRSA. Kompostu balu hanesan 7, 10 no 14 hatudu afinidade ligasaun no estabilidade interasaun ne'ebé aas liu iha fatin ativu PBP2a nian kompara ho ligandu quinazolinone ko-kristalizadu. Iha kontraste, kompostu 6 no 13b iha pontuasaun atrakamentu ne'ebé ki'ik liu maibé hatudu nafatin atividade antibakteriál ne'ebé signifikativu, ho kompostu 6 iha valór MIC (9.7 μg/100 μL) no MBC (78.125 μg/100 μL) ne'ebé ki'ik liu. Análize docking nian hatudu interasaun xave sira inklui ligasaun hidrojéniu no π-stacking, partikularmente ho rezíduu sira hanesan Lys 273, Lys 316 no Arg 298, ne'ebé identifika hanesan interasaun ho ligandu ko-kristalizadu iha estrutura kristal PBP2a nian. Residu sira-ne'e esensiál ba atividade enzimátika PBP2a nian. Rezultadu sira-ne'e sujere katak kompostu sira ne'ebé sintetizadu bele sai hanesan ai-moruk anti-MRSA ne'ebé promisór, hodi destaka importánsia atu kombina atrakamentu molekulár ho bioensaiu sira hodi identifika kandidatu terapéutiku sira ne'ebé efetivu.
Iha tinan balun dahuluk sékulu ida-ne'e nian, esforsu peskiza nian sira foka liuliu ba dezenvolvimentu prosedimentu no métodu foun no simples sira ba sínteze sistema heterosíkliku inovativu oioin ho atividade antimikrobiál uza materiál inísiu sira ne'ebé prontu disponivel.
Moedade sira akrilonitrilu nian konsidera hanesan materiál inisiál importante sira ba sínteze sistema heterosíkliku barak ne'ebé notável tanba sira maka kompostu sira ne'ebé reativa tebes. Aleinde ne'e, derivadu sira 2-cyanoacryloyl chloride nian uza barak ona iha tinan hirak ikus ne'e ba dezenvolvimentu no sínteze produtu sira ho importánsia vital iha kampu aplikasaun farmakolójiku sira, hanesan intermédiu sira ai-moruk nian1,2,3, prekursór sira anti-HIV nian, antiviral, antikankru, antibakteriál, antidepresante no antioxidante ajente sira4,5,6,7,8,9,10. Foin lalais ne'e, efikásia biolójiku hosi antrasenu no nia derivadu sira, inklui sira nia propriedade antibiótiku, antikankru11,12, antibakteriál13,14,15 no insektisida16,17, atrai ona atensaun barak18,19,20,21. Kompostu antimikrobiál sira ne'ebé kontein frasaun akrilonitrilu no antrasenu hatudu iha Figura 1 no 2.
Tuir Organizasaun Mundiál Saúde (OMS) (2021), rezisténsia antimikrobiál (AMR) maka ameasa globál ba saúde no dezenvolvimentu22,23,24,25. Pasiente sira labele hetan kura, ne'ebé rezulta iha estadia iha ospitál ne'ebé naruk liu no nesesidade ba ai-moruk sira ne'ebé karun liu, no mós aumentu iha mortalidade no defisiénsia. Falta antimikrobiál sira ne'ebé efetivu dala barak hamosu fallansu iha tratamentu ba infesaun oioin, liuliu durante kimioterapia no sirurjia boot sira.
Tuir relatóriu Organizasaun Mundiál Saúde nian 2024, Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba metisilina no E. coli inklui iha lista patójenu prioridade sira. Baktéria rua ne'e rezistente ba antibiótiku barak, nune'e sira reprezenta infesaun sira ne'ebé susar atu trata no kontrola, no iha nesesidade urjente atu dezenvolve kompostu antimikrobiál foun no efetivu sira hodi rezolve problema ida-ne'e. Antrasenu no nia derivadu sira maka antimikrobiál koñesidu sira ne'ebé bele atua ba baktéria Gram-pozitivu no Gram-negativu. Objetivu husi estudu ida-ne'e maka atu sintetiza derivadu foun ida ne'ebé bele kombate patójenu sira-ne'e ne'ebé perigozu ba saúde.
Organizasaun Mundiál Saúde (OMS) relata katak patojéniu baktéria barak maka rezistente ba antibiótiku oioin, inklui Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba metisilina, kauza komún ida ba infesaun iha komunidade no ambiente kuidadu saúde nian. Pasiente sira ho infesaun MRSA relata katak iha taxa mortalidade aas liu 64% duké sira ne'ebé ho infesaun suspetivel ba ai-moruk. Aleinde ne'e, E. coli hamosu risku globál tanba liña defeza ikus hasoru Enterobacteriaceae ne'ebé rezistente ba karbapenem (ezemplu, E. coli) maka kolistin, maibé baktéria rezistente ba kolistin foin lalais ne'e relata ona iha nasaun oioin. 22,23,24,25
Tanba ne'e, tuir Planu Asaun Globál Organizasaun Mundiál Saúde nian kona-ba Rezisténsia Antimikrobiál26, iha nesesidade urjente ba deskoberta no sínteze antimikrobiál foun sira. Potensiál boot hosi antrasenu no akrilonitrilu hanesan ajente antibakteriál27, antifúngiku28, antikankru29 no antioxidante30 destaka ona iha artigu publikadu barak. Kona-ba ida-ne'e, bele dehan katak derivadu sira-ne'e maka kandidatu di'ak sira atu uza hasoru Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba metisilina.
Revizaun literatura anteriór sira motiva ami atu sintetiza derivadu foun sira iha klase sira-ne'e. Tanba ne'e, estudu aprezenta ne'e ho objetivu atu dezenvolve sistema heterosikliku foun sira ne'ebé kontein parte antrasenu no akrilonitrilu, avalia sira nia efikásia antimikrobiál no antibakteriál, no investiga sira nia interasaun ligasaun potensiál ho proteína ligasaun penisilina 2a (PBP2a) liuhosi atrakamentu molekulár. Harii iha estudu anteriór sira, estudu aprezenta kontinua sínteze, avaliasaun biolójiku, no análize komputasionál hosi sistema heterosíkliku sira hodi identifika ajente sira ne'ebé promisór ba Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba antimetisilina ho inibidor PBP2a ne'ebé maka'as atividade31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Ami nia peskiza atuál foka ba sínteze no avaliasaun antimikrobiál hosi kompostu heterosíkliku foun sira ne'ebé kontein parte antrasenu no akrilonitrilu. 3-(anthracen-9-il)-2-cyanoacryloyl chloride 4 prepara no uza hanesan bloku konstrusaun ba konstrusaun sistema heterosíkliku foun sira.
Estrutura husi kompostu 4 determina uza dadus espektrál. Espektru 1H-NMR hatudu prezensa CH= iha 9.26 ppm, espektru IR hatudu prezensa grupu karbonil iha 1737 cm−1 no grupu siano iha 2224 cm−1, no espektru 13CNMR mós konfirma estrutura ne'ebé propoin (haree seksaun Esperimentál).
Sínteze husi 3-(antracen-9-il)-2-cyanoacryloyl chloride 4 realiza liuhosi hidrólize husi grupu aromátiku 250, 41, 42, 53 ho solusaun hidróxidu sódiu etanóliku (10%) hodi fó ásidu 354, 45, 56, ne'ebé trata ho bee kloridu hariis hodi fó derivadu kloridu akriloil 4 ho produsaun aas (88.5%), hanesan hatudu iha Figura 3.
Atu kria kompostu heterosíkliku foun ho efikásia antibakteriál ne'ebé hein, hala'o ona reasaun hosi kloridu asil 4 ho dinukleófilu oioin.
Kloridu ásidu 4 hetan tratamentu ho hidratu hidrazina iha 0° durante oras ida. Infelizmente, pirazolone 5 la hetan. Produtu ne'e maka derivadu akrilamida ne'ebé nia estrutura hetan konfirmasaun hosi dadus espektrál. Ninia espektru IR hatudu banda absorsaun C=O iha 1720 cm−1, C≡N iha 2228 cm−1 no NH iha 3424 cm−1. Espektru 1H-NMR hatudu sinál troka singlet ida hosi protón olefina no protón NH iha 9.3 ppm (haree Seksaun Esperimentál).
Mol rua husi kloridu ásidu 4 hetan reasaun ho mol ida husi fenilhidrazina hodi fó derivadu N-fenilakriloilhidrazina 7 ho produsaun di'ak (77%) (Figura 5). Estrutura 7 nian hetan konfirmasaun hosi dadus espektroskopia infra-mean, ne'ebé hatudu absorsaun hosi grupu C=O rua iha 1691 no 1671 cm−1, absorsaun hosi grupu CN iha 2222 cm−1 no absorsaun hosi grupu NH iha 3245 cm−1, no nia espektru 1H-NMR hatudu grupu CHCH iha 1691 no 1671 cm−1. Protón NH iha 10.88 ppm (haree seksaun Esperimentál).
Iha estudu ida-ne'e, investiga ona reasaun hosi kloridu asil 4 ho 1,3-dinukleófilu sira. Tratamentu ba kloridu asil 4 ho 2-aminopiridina iha 1,4-dioxana ho TEA hanesan baze iha temperatura ambiente fó derivadu akrilamida 8 (Figura 5), ​​ne'ebé nia estrutura identifika uza dadus espektrál. Espektru IR hatudu banda absorsaun husi cyano ne'ebé alonga iha 2222 cm−1, NH iha 3148 cm−1, no karbonilu iha 1665 cm−1; Espektru RMN 1H konfirma prezensa protón olefina nian iha 9.14 ppm (haree Seksaun Esperimentál).
Kompostu 4 halo reasaun ho tiourea hodi fó pirimidinitiona 9; kompostu 4 halo reasaun ho tiosemikarbazida hodi fó derivadu tiopirazol 10 (Figura 5). Estrutura sira hosi kompostu 9 no 10 hetan konfirmasaun hosi análize espektrál no elementál (haree seksaun Esperimentál).
Tetrazine-3-thiol 11 prepara liuhosi reasaun hosi kompostu 4 ho tiocarbazide hanesan 1,4-dinucleophile (Figura 5), ​​no nia estrutura hetan konfirmasaun hosi espektroskopia no análize elementál. Iha espektru infra-mean, ligasaun C=N mosu iha 1619 cm−1. Iha tempu hanesan, nia espektru 1H-NMR mantein sinál multiplaka hosi protón aromátiku sira iha 7.78–8.66 ppm no protón SH sira iha 3.31 ppm (haree Seksaun Esperimentál).
Akriloil kloridu 4 halo reasaun ho 1,2-diaminobenzenu, 2-aminotiofenol, ásidu antraniliku, 1,2-diaminoetanu, no etanolamina hanesan 1,4-dinukleófilu sira hodi forma sistema heterosíkliku foun sira (13–16).
Estrutura sira hosi kompostu sira ne'ebé foin sintetiza hetan konfirmasaun hosi análize espektrál no elementál (haree seksaun Esperimentál). 2-Hidroxifenilakrilamida derivadu 17 hetan liuhosi reasaun ho 2-aminofenol hanesan dinukleófilu (Figura 6), no nia estrutura hetan konfirmasaun liuhosi análize espektrál no elementál. Espektru infra-mean husi kompostu 17 hatudu katak sinál C=O no C≡N mosu iha 1681 no 2226 cm−1, respetivamente. Entretantu, nia espektru 1H-NMR mantein sinál singlet hosi protón olefina iha 9.19 ppm, no protón OH mosu iha 9.82 ppm (haree seksaun Esperimentál).
Reasaun husi kloridu ásidu 4 ho nukleófilu ida (ezemplu, etilamina, 4-toluidina, no 4-metoxianilina) iha dioxane hanesan solvente no TEA hanesan katalizadór iha temperatura ambiente fó derivadu akrilamida kristalina verde 18, 19a, no 19b. Dadus elementál no espektrál sira hosi kompostu 18, 19a, no 19b konfirma estrutura sira hosi derivadu sira-ne'e (haree Seksaun Esperimentál) (Figura 7).
Hafoin halo triajen ba atividade antimikrobiál hosi kompostu sintétiku oioin, hetan rezultadu oioin hanesan hatudu iha Tabela 1 no Figura 8 (haree arkivu figura). Kompostu hotu-hotu ne'ebé koko hatudu grau inibisaun ne'ebé la hanesan hasoru baktéria Gram-pozitivu MRSA, enkuantu baktéria Gram-negativu Escherichia coli hatudu rezisténsia kompletu ba kompostu hotu-hotu. Kompostu sira ne'ebé koko bele fahe ba kategoria tolu bazeia ba diámetru zona inibisaun nian hasoru MRSA. Kategoria dahuluk maka ativu liu no kompostu hosi kompostu lima (6, 7, 10, 13b no 14). Diámetru hosi zona inibisaun hosi kompostu sira-ne'e besik 4 cm; kompostu sira ne'ebé ativu liu iha kategoria ida-ne'e maka kompostu 6 no 13b. Kategoria daruak maka ativu ho moderadu no kompostu hosi kompostu lima seluk (11, 13a, 15, 18 no 19a). Zona inibisaun husi kompostu sira-ne'e varia husi 3.3 to'o 3.65 cm, ho kompostu 11 hatudu zona inibisaun boot liu 3.65 ± 0.1 cm. Iha parte seluk, grupu ikus liu kontein kompostu tolu (8, 17 no 19b) ho atividade antimikrobiál ne'ebé ki'ik liu (menus husi 3 cm). Figura 9 hatudu distribuisaun hosi zona inibisaun oioin.
Investigasaun liután kona-ba atividade antimikrobiál hosi kompostu sira ne'ebé koko envolve determinasaun hosi MIC no MBC ba kompostu ida-idak. Rezultadu sira varia uitoan (hanesan hatudu iha Tabela 2, 3 no Figura 10 (haree arkivu figura)), ho kompostu 7, 11, 13a no 15 aparentemente klasifika fali hanesan kompostu di'ak liu. Sira iha valór MIC no MBC ne'ebé ki'ik liu hanesan (39.06 μg/100 μL). Maske kompostu 7 no 8 iha valór MIC ne'ebé ki'ik liu (9.7 μg/100 μL), sira nia valór MBC aas liu (78.125 μg/100 μL). Tanba ne'e, sira konsidera fraku liu duké kompostu sira ne'ebé temi ona antes. Maibé, kompostu neen ne'e maka efetivu liu hosi sira ne'ebé koko, tanba sira nia valór MBC menus hosi 100 μg/100 μL.
Kompostu sira (10, 14, 18 no 19b) menus ativu kompara ho kompostu sira seluk ne'ebé koko tanba sira nia valór MBC varia entre 156 to'o 312 μg/100 μL. Iha parte seluk, kompostu sira (8, 17 no 19a) maka ladún promisór tanba sira iha valór MBC aas liu (625, 625 no 1250 μg/100 μL, respetivamente).
Ikus liu, tuir nivel toleránsia ne'ebé hatudu iha Tabela 3, kompostu sira ne'ebé koko bele fahe ba kategoria rua bazeia ba sira nia modu asaun: kompostu sira ho efeitu bakterisida (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) no kompostu sira ho efeitu antibakteriál (6, 13b, 14b, 1914a). Entre sira, kompostu 7, 11, 13a no 15 maka prefere liu, ne'ebé hatudu atividade oho nian iha konsentrasaun ne'ebé ki'ik tebes (39.06 μg/100 μL).
Kompostu sanulu hosi sanulu-resin-tolu ne'ebé koko hatudu potensiál hasoru Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba metisilina ne'ebé rezistente ba antibiótiku. Tanba ne'e, triajen adisionál ho patójenu sira ne'ebé rezistente liu ba antibiótiku (liuliu izoladu lokál sira ne'ebé kobre baktéria patojéniku Gram-pozitivu no Gram-negativu) no fermentu patojéniku sira maka rekomenda, no mós teste sitotóksiku ba kompostu ida-idak hodi avalia ninia seguransa.
Estudu sira kona-ba atrakamentu molekulár hala'o ona hodi avalia potensiál hosi kompostu sira ne'ebé sintetiza ona hanesan inibidor sira hosi proteína ligasaun ba penisilina 2a (PBP2a) iha Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba metisilina. PBP2a maka enzima xave ida ne'ebé envolve iha biosinteze parede sélula baktéria nian, no inibisaun enzima ida-ne'e nian interfere ho formasaun parede sélula nian, ikusmai hamosu lize baktéria nian no mate sélula nian1. Rezultadu sira docking nian lista iha Tabela 4 no deskreve ho detalle liután iha arkivu dadus suplementár, no rezultadu sira hatudu katak kompostu oioin hatudu afinidade ligasaun ne'ebé maka'as ba PBP2a, partikularmente rezíduu xave sira iha fatin ativu hanesan Lys 273, Lys 316, no Arg 298. Interasaun sira, inklui ligasaun hidrojéniu no π-stacking, hanesan tebes ho sira ne'ebé ligandu quinazolinone ko-kristalizadu (CCL), ne'ebé indika potensiál hosi kompostu sira-ne'e hanesan inibidor potente sira.
Dadus docking molekulár, hamutuk ho parámetru komputasionál sira seluk, sujere maka'as katak inibisaun PBP2a maka mekanizmu xave ne'ebé responsavel ba atividade antibakteriál ne'ebé observa hosi kompostu sira-ne'e. Pontuasaun sira docking nian no valór sira desviu kuadradu médiu abut nian (RMSD) revela liután afinidade no estabilidade ligasaun nian, hodi apoia hipóteze ida-ne'e. Hanesan hatudu iha Tabela 4, enkuantu kompostu oioin hatudu afinidade ligasaun ne'ebé di'ak, kompostu balu (ezemplu, 7, 9, 10, no 14) iha pontuasaun atrakamentu ne'ebé aas liu duké ligandu ko-kristalizadu, ne'ebé indika katak sira bele iha interasaun ne'ebé maka'as liu ho rezíduu sira fatin ativu nian hosi PBP2a. Maibé, kompostu bioativu liu 6 no 13b hatudu pontuasaun atrakamentu ne'ebé ki'ik liu uitoan (-5.98 no -5.63, respetivamente) kompara ho ligandu sira seluk. Ida-ne'e sujere katak maski pontuasaun sira docking nian bele uza hodi halo predisaun ba afinidade ligasaun nian, fatór sira seluk (ezemplu, estabilidade ligandu no interasaun molekulár sira iha ambiente biolójiku) mós iha papél xave ida hodi determina atividade antibakteriál. Notavelmente, valór RMSD sira husi kompostu sintetizadu hotu-hotu iha kraik 2 Å, konfirma katak sira nia pose atrakamentu estruturalmente konsistente ho konformasaun ligasaun husi ligandu ko-kristalizadu, ne'ebé suporta liután sira nia potensiál hanesan inibidor PBP2a ne'ebé maka'as.
Maske pontuasaun docking no valór RMS sira fornese predisaun sira ne'ebé iha valór, korelasaun entre rezultadu docking sira-ne'e no atividade antimikrobiál la sempre klaru iha primeira vista. Maske inibisaun PBP2a hetan apoiu maka'as hanesan fatór xave ida ne'ebé influensia atividade antimikrobiál, diferensa oioin sujere katak propriedade biolójiku sira seluk mós iha papél importante. Kompostu 6 no 13b hatudu atividade antimikrobiál aas liu, ho diámetru zona inibisaun 4 cm no valór MIC (9.7 μg/100 μL) no MBC (78.125 μg/100 μL) ne'ebé ki'ik liu, maski sira nia pontuasaun atrakamentu ki'ik liu kompara ho kompostu 7, 9, 10, no 14 maski ida-ne'e sujere katak ida-ne'e sujere katak. Inibisaun PBP2a kontribui ba atividade antimikrobiál, fatór sira hanesan solubilidade, biodisponibilidade no dinámika interasaun iha ambiente baktéria nian mós influensia atividade jerál. Figura 11 hatudu sira nia pose sira, ne'ebé indika katak kompostu rua ne'e, maski ho pontuasaun ligasaun ne'ebé relativamente ki'ik, bele nafatin interaje ho rezíduu xave sira PBP2a nian, ne'ebé bele estabiliza kompleksu inibisaun nian. Ida-ne'e destaka katak enkuantu atrakamentu molekulár fornese hanoin importante sira kona-ba inibisaun PBP2a, tenke konsidera fatór biolójiku sira seluk atu komprende didi'ak efeitu antimikrobiál sira iha mundu reál hosi kompostu sira-ne'e.
Uza estrutura kristal PBP2a (PDB ID: 4CJN), mapa interasaun 2D no 3D husi kompostu ativu liu 6 no 13b ne'ebé liga ho proteína ligasaun penisilina 2a (PBP2a) husi Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba metisilina maka konstrui. Mapa sira-ne'e kompara padraun interasaun sira hosi kompostu sira-ne'e ho ligandu quinazolinone ko-kristalizadu (CCL) ne'ebé atraka fali, hodi destaka interasaun xave sira hanesan ligasaun hidrojéniu, π-empilhamentu, no interasaun iónika sira.
Padraun hanesan maka observa ba kompostu 7, ne'ebé hatudu pontuasaun atrakamentu ne'ebé relativamente aas (-6.32) no diámetru zona inibisaun ne'ebé hanesan (3.9 cm) ba kompostu 10. Maibé, nia MIC (39.08 μg/100 μL) no MBC (39.06 μg/100 μL) signifikativamente aas liu, ne'ebé indika katak nia presiza atu hatudu konsentrasaun aas liu efeitu antibakteriál. Ida-ne'e sujere katak maski kompostu 7 hatudu afinidade ligasaun ne'ebé maka'as iha estudu sira docking nian, fatór sira hanesan biodisponibilidade, absorsaun selulár, ka propriedade fíziku-kímika sira seluk bele limita ninia efikásia biolójiku. Maske kompostu 7 hatudu propriedade bakterisida, ida-ne'e ladún efetivu hodi inibi kreximentu baktéria nian kompara ho kompostu 6 no 13b.
Kompostu 10 hatudu diferensa ne'ebé maka dramátiku liu ho pontuasaun docking ne'ebé aas liu (-6.40), ne'ebé indika afinidade ligasaun ne'ebé maka'as ba PBP2a. Maibé, nia zona diámetru inibisaun nian (3.9 cm) komparavel ho kompostu 7, no nia MBC (312 μg/100 μL) aas liu duké kompostu 6, 7, no 13b, ne'ebé indika atividade bakterisida ne'ebé fraku liu. Ida-ne'e sujere katak maski iha predisaun sira ne'ebé di'ak, kompostu 10 ladún efetivu atu oho MRSA tanba fatór limitante sira seluk hanesan solubilidade, estabilidade, ka permeabilidade ladi'ak hosi membrana baktéria nian. Rezultadu sira-ne'e suporta komprensaun katak enkuantu inibisaun PBP2a hala'o papél xave ida iha atividade antibakteriál, ida-ne'e la esplika kompletamente diferensa sira iha atividade biolójiku ne'ebé observa entre kompostu sira ne'ebé koko. Diferensa sira-ne'e sujere katak presiza análize esperimentál sira seluk no avaliasaun biolójiku kle'an sira atu esklarese kompletamente mekanizmu antibakteriál sira ne'ebé envolve.
Rezultadu sira atrakamentu molekulár nian iha Tabela 4 no Arkivu Dadus Suplementár destaka relasaun kompleksu entre pontuasaun atrakamentu nian no atividade antimikrobiál. Maske kompostu 6 no 13b iha pontuasaun atrakamentu ne'ebé ki'ik liu duké kompostu 7, 9, 10, no 14, sira hatudu atividade antimikrobiál ne'ebé aas liu. Sira nia mapa interasaun (hatudu iha Figura 11) indika katak maski sira nia pontuasaun ligasaun ne'ebé ki'ik liu, sira nafatin forma ligasaun hidrojéniu signifikativu no interasaun π-stacking ho rezíduu xave sira PBP2a nian ne'ebé bele estabiliza kompleksu enzima-inibidor iha maneira biolójikamente benefisiál. Maski ho pontuasaun atrakamentu ne'ebé relativamente ki'ik hosi 6 no 13b, sira nia atividade antimikrobiál ne'ebé aumenta sujere katak propriedade sira seluk hanesan solubilidade, estabilidade, no absorsaun selulár tenke konsidera hamutuk ho dadus atrakamentu nian bainhira avalia potensiál inibidor nian. Ida-ne'e destaka importánsia atu kombina estudu sira ho análize antimikrobiál esperimentál hodi avalia ho loloos potensiál terapéutiku hosi kompostu foun sira.
Rezultadu sira-ne'e destaka katak enkuantu atrakamentu molekulár maka instrumentu ida ne'ebé maka'as atu halo predisaun ba afinidade ligasaun no identifika mekanizmu potensiál sira inibisaun nian, labele depende de'it atu determina efikásia antimikrobiál. Dadus molekulár sira sujere katak inibisaun PBP2a maka fatór xave ida ne'ebé influensia atividade antimikrobiál, maibé mudansa sira iha atividade biolójiku sujere katak propriedade fíziku-kímika no farmakokinétika sira seluk tenke optimiza atu hasa'e efikásia terapéutiku. Estudu sira iha futuru tenke foka ba optimizasaun estrutura kímika hosi kompostu 7 no 10 hodi hadi'a biodisponibilidade no absorsaun selulár, hodi garante katak interasaun atrakamentu ne'ebé maka'as tradús ba atividade antimikrobiál loloos. Estudu sira seluk, inklui bioensaiu adisionál sira no análize relasaun estrutura-atividade (SAR), sei sai krítiku atu aumenta ita-nia komprensaun kona-ba oinsá kompostu sira-ne'e funsiona hanesan inibidor PBP2a no atu dezenvolve ajente antimikrobiál sira ne'ebé efetivu liu.
Kompostu sira ne'ebé sintetiza hosi 3-(anthracen-9-il)-2-cyanoacryloyl chloride 4 hatudu grau oioin hosi atividade antimikrobiál, ho kompostu oioin ne'ebé hatudu inibisaun signifikativa hosi Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba metisilina. Análize relasaun estrutura-atividade (SAR) hatudu karakterístika estruturál xave sira ne'ebé subjasente ba efikásia antimikrobiál hosi kompostu sira-ne'e.
Prezensa hosi grupu akrilonitrilu no antrasenu hatudu katak sai krítiku ba hasa'e atividade antimikrobiál. Grupu nitrilu ne'ebé reativa tebes iha akrilonitrilu nesesáriu atu fasilita interasaun sira ho proteína baktéria sira, nune'e kontribui ba propriedade antimikrobiál sira hosi kompostu. Kompostu sira ne'ebé kontein akrilonitrilu no antrasenu hatudu beibeik efeitu antimikrobiál ne'ebé maka'as liu. Aromatizidade hosi grupu antrasenu estabiliza liután kompostu sira-ne'e, hodi hasa'e sira nia atividade biolójiku.
Introdusaun husi anel heterosíkliku sira hadi'a signifikativamente efikásia antibakteriál husi derivadu oioin. Liuliu, derivadu benzotiazol 13b no derivadu akrilhidrazida 6 hatudu atividade antibakteriál aas liu ho zona inibisaun ida maizumenus 4 cm. Derivadu heterosíkliku sira-ne'e hatudu efeitu biolójiku sira ne'ebé signifikativu liu, ne'ebé indika katak estrutura heterosíkliku iha papél xave iha efeitu antibakteriál sira. Nune'e mós, pirimidinetiona iha kompostu 9, tiopirazol iha kompostu 10, no anel tetrazina iha kompostu 11 kontribui ba propriedade antibakteriál sira hosi kompostu sira, hodi destaka liután importánsia hosi modifikasaun heterosíkliku.
Entre kompostu sira ne'ebé sintetiza, 6 no 13b destaka tanba sira nia atividade antibakteriál ne'ebé exelente. Konsentrasaun inibidora mínimu (MIC) hosi kompostu 6 maka 9.7 μg/100 μL, no konsentrasaun bakterisida mínimu (MBC) maka 78.125 μg/100 μL, ne'ebé destaka ninia abilidade exelente atu hamoos Staphylococcus aureus (MRSA) ne'ebé rezistente ba metisilina. Nune'e mós, kompostu 13b iha zona inibisaun 4 cm no valór MIC no MBC ne'ebé ki'ik, konfirma ninia atividade antibakteriál ne'ebé maka'as. Rezultadu sira-ne'e destaka papél xave sira hosi grupu funsionál akrilohidrazida no benzotiazol nian hodi determina bioefikásia hosi kompostu sira-ne'e.
Iha kontraste, kompostu 7, 10, no 14 hatudu atividade antibakteriál moderadu ho zona inibisaun nian ne'ebé varia hosi 3.65 to'o 3.9 cm. Kompostu sira-ne'e presiza konsentrasaun aas liu atu hamate kompletamente baktéria sira, hanesan reflete hosi sira-nia valór MIC no MBC ne'ebé relativamente aas. Maski kompostu sira-ne'e ladún ativu duké kompostu 6 no 13b, sira hatudu nafatin potensiál antibakteriál ne'ebé signifikativu, sujere katak inkorporasaun hosi frasaun akrilonitrilu no antrasenu iha anel heterosíkliku kontribui ba sira-nia efeitu antibakteriál.
Kompostu sira iha modu asaun ne'ebé diferente, balun hatudu propriedade bakterisida no seluk hatudu efeitu bakteriostátiku. Kompostu 7, 11, 13a, no 15 maka bakterisida no presiza konsentrasaun ne'ebé ki'ik liu atu hamate kompletamente baktéria. Iha kontraste, kompostu 6, 13b, no 14 maka bakteriostátiku no bele inibi kreximentu baktéria nian iha konsentrasaun ki'ik liu, maibé presiza konsentrasaun aas liu atu hamate kompletamente baktéria.
Jeralmente, análize relasaun estrutura-atividade destaka importánsia atu introdús parte akrilonitrilu no antrasenu no estrutura heterosíkliku sira hodi atinji atividade antibakteriál ne'ebé signifikativu. Rezultadu sira-ne'e sujere katak optimizasaun ba komponente estruturál sira-ne'e no esplorasaun ba modifikasaun sira seluk hodi hadi'a solubilidade no permeabilidade membrana nian bele lori ba dezenvolvimentu ai-moruk anti-MRSA ne'ebé efetivu liu.
Reajente no solvente hotu-hotu hetan purifikasaun no maran uza prosedimentu padraun sira (El Gomhouria, Ejiptu). Pontu fuzaun sira determina uza aparellu pontu fuzaun eletróniku GallenKamp no relata lahó koresaun. Espektru infra-mean (IR) (cm⁻1) rejista iha Departamentu Kímika, Fakuldade Siénsia, Universidade Ain Shams uza pelet bromidu potássiu (KBr) iha espektrómetru FTIR Thermo Electron Nicolet iS10 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA).
Espektru 1H NMR hetan iha 300 MHz uza espektrómetru GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, EUA) no espektrómetru BRUKER 300 MHz NMR (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Tetrametilsilanu (TMS) uza hanesan padraun internu ho dimethyl sulfoxide deuterated (DMSO-d₆). Medida sira NMR nian hala'o iha Fakuldade Siénsia nian, Universidade Cairo, Giza, Ejiptu. Análize elementál (CHN) hala'o uza Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer no rezultadu sira ne'ebé hetan iha akordu di'ak ho valór sira ne'ebé kalkula ona.
Mistura ida husi ásidu 3 (5 mmol) no tionil kloridu (5 ml) manas iha bee-manas ho 65 °C durante oras 4 nia laran. Kloridu tionil ne'ebé liu hasai liuhosi destilasaun ho presaun ne'ebé redús. Sólidu mean ne'ebé rezulta rekolla no uza lahó purifikasaun adisionál. Pontu fuzaun: 200-202 °C, produsaun: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH anthracene), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Analista. Kalkula ba C18H10ClNO (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Hetan: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Iha 0°C, 4 (2 mmol, 0.7 g) disolve iha dioxane anidru (20 ml) no hidrazina hidratu (2 mmol, 0.16 ml, 80%) aumenta gota-gota no kahur durante oras 1. Sólidu ne'ebé presipitadu rekolla liuhosi filtrasaun no kristaliza fali hosi etanol hodi hetan kompostu 6.
Kristal verde sira, pontu fuzaun 190-192°C, produsaun 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, trokavel), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatic), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Valór kalkuladu ba C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Hetan: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Disolve 4 (2 mmol, 0.7 g) iha 20 ml solusaun dioxane anidru (ne'ebé kontein trietilamina gota balun), aumenta fenilhidrazina/2-aminopiridina (2 mmol) no kahur iha temperatura ambiente durante oras 1 no 2, respetivamente. Fakar mistura reasaun nian ba jelu ka bee no asidu ho ásidu klorídriku diluídu. Filtra sólidu ne'ebé haketak ona no kristaliza filafali hosi etanol hodi hetan 7 no kristaliza filafali hosi benzenu hodi hetan 8.
Kristal verde sira, pontu fuzaun 160-162°C, produsaun 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, trokavel), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 2H, 3H, heteromatic); Valór kalkuladu ba C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Hetan: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) disolve iha 20 ml solusaun dioxane anidru (ne'ebé kontein trietilamina gota balun), aumenta 2-aminopiridina (2 mmol, 0.25 g) no mistura ne'e kahur iha temperatura ambiente durante oras 2 nia laran. Mistura reasaun nian fakar ba bee jelu no sai asidu ho ásidu klorídriku diluídu. Presipitadu ne'ebé forma ona filtra no kristaliza fali hosi benzenu, hodi fó kristal verde 8 ho pontu fuzaun 146-148 °C no produsaun 82.5%; espektru infra-mean (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, trokavel), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); Kalkula ba C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Hetan: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Kompostu 4 (2 mmol, 0.7 g) disolve iha 20 ml dioxane maran (ne'ebé kontein gota balun trietilamina no 2 mmol tiourea/semikarbazida) no manas iha refluxu durante oras 2. Solvente ne'e evapora iha vákuu. Residu ne'e kristaliza filafali hosi dioxane hodi fó mistura ida.